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進口國產藥劑量差5倍?百萬帶狀皰疹患者被當性病來治

http://dailynews.sina.com   2020年07月13日 04:09   鳳凰網

文/張洪濤 賓夕法尼亞大學醫學院 副教授

核心提要

1. 近期社交媒體爆出,治療帶狀皰疹的特效藥伐昔洛韋(valacyclovir) ,竟然與進口藥的劑量不同:國內醫生開的藥物,劑量是0.3克,每天兩次,吃10天,這與國外的劑量(每次1克,每天三次,吃7天)大不一樣,也就是說,按照國內的吃法,0.3毫克規格的藥物,每天吃2片,美國要每天吃10片,這兩個同樣成份藥物每天服用的劑量相差竟然達到5倍。

2. 中國市面上同時存在高劑量和低劑量伐昔洛韋,低劑量是用來治療性病的劑量。伐昔洛韋的中國仿製藥明竹欣,由1996年衛生部批准。中國高低劑量的雙軌制,有其歷史原因

3. 2013年,就有廣州人民醫院的臨牀試驗表明伐昔洛韋高劑量有更高治療效果,目前沒有任何證據支持“中國特色的劑量更適合中國國情”的假設。國內伐昔洛韋的用藥,亟需改革。

4. 最新一款重組帶狀孢疹疫苗安利適已於今年在中國獲得批准,於6月28日正式上市,這是我國批准的首個帶狀孢疹疫苗。

 

 

國內低劑量,國外高劑量,同藥劑量相差5倍?

到底應該按照什麼劑量來吃藥?

帶狀皰疹這一每年困擾近150萬國人的疾病,因疫苗欣安立適 在中國的上市,最近暴得大名。但近期社交媒體爆出,治療帶狀孢疹的特效藥伐昔洛韋(valacyclovir) ,竟然與進口藥的劑量不同:國內醫生開的藥物,劑量是0.3克,每天兩次,吃10天,這與國外的劑量(每次1克,每天三次,吃7天)大不一樣,也就是說按照國內的吃法0.3毫克規格的藥物每天吃2片,美國要每天吃10片,這兩個同樣成份的藥物每天服用的劑量相差竟然達到5倍。

劑量是治療疾病的金標準,只有足夠的劑量才可以達到有效治療。如果按照目前國內延續24年的低劑量,口服0.3克伐昔洛韋,有效藥物的最高濃度只能達到2微克/毫升 (3),達不到抑制帶狀皰疹病毒所需的半抑制濃度閾值。許多業內醫生稱,國內外同藥不同劑量問題的存在,早在2013年即有醫生提出,但至今仍未解決。而更有患者披露,因服用超低劑量的國產藥,而延誤治療的問題,也多有發生。

帶狀皰疹,俗稱“纏腰龍”。在中國,每年會有150萬的人遭遇此龍。

引起帶狀皰疹的病毒,是“水痘-帶狀皰疹病毒”。90%的人,身上都潛伏着這個病毒,而三分之一的人,在50歲以後的某一天,會與帶狀皰疹不期而遇。

皰疹雖然聽上去是皮膚病,但是病毒喜歡感染神經細胞,所以患者就會容易感到疼痛。帶狀皰疹的疼痛,是陣發性的疼痛,先讓你疼一陣,然後讓你稍微歇息一下,然後再來一陣,如此不斷反覆。這種痛,像針刺,也像火燒,感覺就是被一條帶刺的火龍纏住了身體。

古人不知道是病毒在搗鬼,但是留下一個說法:只要這“火龍”纏成一圈,人就離死不遠了。這種說法聽起來很嚇人,但也就是嚇唬人。帶狀皰疹確實能疼死人,但中文的水很深,“疼死人”的重點在“疼”,不是“死”。

這是一個自限性疾病,人體的免疫系統可以最終戰勝病毒。如今有抗病毒的藥物,也可以使用藥物來儘快消除疼痛。最常用的抗病毒藥物,就是伐昔洛韋。

但這種國內低劑量,國外高劑量的服用模式,何時存在,爲什麼會有這個差別?到底應該按照什麼劑量來吃藥?

治療帶狀皰疹的伐昔洛韋,

國外的高劑量是怎麼批准的?

伐昔洛韋是一個前體藥物,進入人體後水解成爲真正發揮作用的阿昔洛韋,其作用是抑制病毒的複製。所以,要了解伐昔洛韋是怎麼獲得批准的,需要先了解一下阿昔洛韋的治療效果。

阿昔洛韋是一個抗病毒的老藥,發現於1977年,發明者爲美國藥理學家格特魯德·B·埃利恩(Gertrude Belle Elion)。埃利恩對許多感染性疾病的藥物研發做出了巨大貢獻,因此在1988年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。阿昔洛韋也被列入世界衛生組織基本藥物標準清單 。

對於水痘-帶狀皰疹病毒的感染,臨牀試驗表明在症狀出現後48小時之內使用,能夠獲得最好的效果(1)。

圖:經過阿昔洛韋或對照治療後,有疼痛症狀的帶狀皰疹患者比例(圖片來自文獻(1))圖:經過阿昔洛韋或對照治療後,有疼痛症狀的帶狀皰疹患者比例(圖片來自文獻(1))

但是,因爲阿昔洛韋的半衰期非常短,服用的藥物在體內很快被降解掉,所以需要頻繁服用,每天服藥的次數高達5次,這給患者治療的依從性帶來了很大的麻煩。因爲五個小時左右要吃一次藥,不但白天要記着吃藥的時間,半夜還得上個鬧鐘,起來再吃一次藥。

伐昔洛韋是阿昔洛韋的升級版。伐昔洛韋是前體藥,服用之後在體內轉變成阿昔洛韋。由於伐昔洛韋水溶性更好,是阿昔洛韋的150倍,人體的吸收也更好,是阿昔洛韋的3-5倍,因此服用之後達到的血藥濃度比直接服用阿昔洛韋更高,也就能達到更好的治療效果。

當然,到底治療效果是不是更好,需要有臨牀試驗來證明,這是國際上批准一個新藥的基本要求。治療帶狀皰疹的臨牀試驗,在13個國家的107個研究中心同時進行,總共入組了1141個患者,分別使用伐昔洛韋和阿昔洛韋治療。其中伐昔洛韋治療又分成了兩組,一組治療7天,另一組治療14天,但兩組劑量都是每次1克,每天三次 (2)。

患者在服用伐昔洛韋之後,體內活性藥物的峯值濃度達到5.73 微克/毫升,而直接服用阿昔洛韋只能達到2.23微克/毫升。

圖:患者服藥之後體內有效藥物分子(阿昔洛韋)的濃度(圖片來自文獻(2))圖:患者服藥之後體內有效藥物分子(阿昔洛韋)的濃度(圖片來自文獻(2))

這裏把血藥濃度的峯值專門拎出來說,是因爲這個數據很重要。血藥濃度需要達到有效濃度,藥物的效果才能充分顯現出來。

對於病毒的抑制來說,有效濃度就是“半抑制活性濃度”,藥物達到這個濃度,就可以把病毒的複製抑制50%。應該說這只是一個可以接受的濃度,如果能大大超過半抑制活性濃度,病毒的抑制就更徹底。

對於帶狀皰疹病毒,活性分子阿昔洛韋的半抑制活性濃度是4.0微克/毫升 (2),但是直接服用阿昔洛韋,最高濃度只有2.23微克/毫升,達不到這個閾值,所以效果不佳。服用伐昔洛韋之後,血藥濃度峯值超過了4.0微克/毫升,理論上就可以獲得更好的效果。

而臨牀試驗的結果也確實表明了伐昔洛韋的治療優勢。不管是阿昔洛韋還是伐昔洛韋,在治療後還是會有一定比例的人仍然存在疼痛的症狀,但是伐昔洛韋組能讓更多的人解除疼痛。

圖:伐昔洛韋治療之後,有疼痛的患者比例更少(圖片來自文獻(2))圖:伐昔洛韋治療之後,有疼痛的患者比例更少(圖片來自文獻(2))

還有一個比較辦法,是看需要多長時間能讓50%的患者消除疼痛。阿昔洛韋達組需要51天,而伐昔洛韋(7天療程)組只需38天,說明伐昔洛韋可以在較短的時間內消除疼痛。

鑑於伐昔洛韋服用7天和14天的效果基本一樣,伐昔洛韋服用7天即可,沒有必要超過7天。

需要再次強調一下,在這個臨牀試驗中,伐昔洛韋劑量爲每次1克,每天三次。伐昔洛韋於1996年被美國 FDA 正式批准用於帶狀皰疹的治療,標準劑量也是每次1克,每天三次,療程爲7天。

由於藥物的半衰期比較短,只有2個小時左右,所以一天之中需要服用3次藥物,才能保持有效的血藥濃度。這雖然聽上去還是比較麻煩,但比起阿昔洛韋的每天服藥5次,已經好很多了,畢竟患者可以不用想着半夜起來吃藥。

國內仿製藥的低劑量,

其實是用來治療性病的劑量!

從時間上來看,伐昔洛韋是一個老藥,國際發明專利是在上世紀80年代中期申請的。在那個時候,中國市場無足輕重,國際上大多數發明都不會在中國申請專利。所以,當伐昔洛韋於1995年1月在英國、愛爾蘭、瑞典、法國等西歐國家上市之後,中國只要有技術,完全可以合法地生產伐昔洛韋的仿製藥,但是隻能在中國境內銷售。

中國也確實就這麼做了。根據資料,國內最早的一款伐昔洛韋產品,來自四川抗生素工業研究所,商品名爲明竹欣,於1996年經衛生部批准正式上市。一家能做仿製藥,意味着其他家也能做,於是許多家藥廠都生產了伐昔洛韋仿製藥。在《家庭用藥》APP上,可以查到目前中國有30個批號的伐昔洛韋,包括片劑、膠囊、分散片、緩釋劑,全都是口服的藥品。在這30個批號中,僅有3個批號的藥品與國際接軌,在說明書中標註使用高劑量治療,即每次1克,每天三次,療程爲7天。其餘的伐昔洛韋都是低劑量,每次0.3克,每天兩次,療程爲10天(其中包括一種緩釋劑,每天吃一次,但一次劑量爲0.6克,療程同樣爲10天)。

所以,中國市面上的伐昔洛韋,在劑量上出現了雙軌制:既有國際標準的高劑量(每天3克), 也有中國特色的低劑量(每天0.6克)。這個中國特色的低劑量標準,是怎麼想出來的呢?

圖:國內目前上市的伐昔洛韋藥品共有30個批號圖:國內目前上市的伐昔洛韋藥品共有30個批號

注意一下,批准第一款伐昔洛韋產品“明竹欣”的,是衛生部,並不是藥監局批准。爲什麼不是藥監局來批准呢?因爲藥監局在當時還不存在。

中國的國家藥品監督管理局,成立於1998年3月,整合了來自原國家經濟委員會下屬的國家醫藥管理局、衛生部藥政司、以及部分國家中醫藥管理局的部門。值得一提的是,第一任國家藥品監督管理局的局長鄭筱萸,在2007年因受賄罪被判處死刑。

可見,即便有了專管藥物審批的藥監局,成立之初時的審批也有很大問題,而在藥監局成立之前,藥品的審批就更混亂了。如今要申請一個小分子仿製藥,需要按要求提供相關的申請材料,表明仿製藥與被仿製藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。但在1996年時,不會對藥物的等效性和一致性有什麼硬性的規定,更不會要求藥物研究所去開展臨牀試驗,證明藥物有臨牀療效。

鑑於當時的歷史條件,這些都可以理解,但不解之謎是爲何連藥品的規格和劑量都改變了?

文獻資料表明,如果按照中國特色的低劑量,口服0.3克伐昔洛韋,有效藥物的最高濃度只能達到2微克/毫升 (3),達不到抑制帶狀皰疹皰疹病毒所需的半抑制濃度閾值。

但作爲一個廣譜的抗病毒藥物,伐昔洛韋也能抑制其他病毒的複製。比如導致男性生殖器皰疹的單純皰疹病毒,對伐昔洛韋就比較敏感,半抑制濃度要低2~10倍。因此,在治療生殖器皰疹的時候,可以使用低劑量的伐昔洛韋。在一份發表於1998年的研究報告中 (4),對於複發性生殖器皰疹的患者,使用的劑量是一天兩次伐昔洛韋,每次0.25克,治療效果不錯。

所以,國外臨牀研究中使用低劑量伐昔洛韋來治療生殖器皰疹,是有合理的原因的,而在1996的時候,咱們的研究人員可能沒有搞清楚生殖器皰疹和帶狀皰疹的區別,把帶狀皰疹當作生殖器皰疹來治療了,因此使用的是低劑量伐昔洛韋,完全屬於抄錯了作業。

在明竹欣等低劑量款伐昔洛韋藥品的說明書中,同時提到對帶狀皰疹病毒和單純性皰疹病毒的治療,二者劑量都是一次0.3克,每天兩次,不同的只是帶狀皰疹要治療10天,單純性皰疹治療7天。

而在所有三種高劑量藥品的說明書裏,都清楚地表明瞭兩種病毒的感染需要使用不同的劑量:帶狀皰疹每天3次,每次1克;單純性皰疹每天2次,每次1克。對於頻繁複發的單純性皰疹病毒感染,每次0.25克,每天兩次。

對於小分子仿製藥,在批准上市前都不需要進行臨牀試驗驗證療效。在上市之後,有研究者進行了一個小規模的治療帶狀皰疹的臨牀試驗,比較了“明竹欣” 伐昔洛韋和阿昔洛韋對帶狀皰疹的治療效果。

在這個非雙盲的臨牀試驗中,伐昔洛韋組和阿昔洛韋對照組各30人,伐昔洛韋的劑量就是每次0.3克,每天兩次,但療程是9天 (5)。作爲療效評估,該臨牀研究考察的並不只是疼痛,還有癢、燒灼感、發熱、局部淋巴結腫大、皮損面積、潰瘍、紅斑等等症狀,根據症狀的輕重打出評分,比較治療前後的評分來比較療效的優劣。在治療後,伐昔洛韋組總積分下降l3分,阿昔洛韋組只下降了l0分,因此認爲伐昔洛韋治療後患者症狀緩解得更好。

明竹欣是首仿藥,還有臨牀試驗的結果,因此國內的其他仿製藥,大多是抄首仿藥的作業。

2013年,廣州人民醫院臨牀試驗表明,伐昔洛韋高劑量更有治療效果,爲何有司知道劑量有錯,但一直將錯就錯?

雖然一開始的仿製藥抄錯了作業,導致後來的仿“仿製藥”也抄的是錯的作業,但是畢竟還有三款高劑量的產品,使用的是國際的標準。這其中的一款是進口藥“維德思”,來自Glaxo Wellcome,即目前的GSK公司(葛蘭素史克公司)。

如果因爲國內仿製藥抄錯作業,國外的原研藥進入中國還得入鄉隨俗,按着錯的標準來,那才是天大的笑話!

謝天謝地,這種尷尬沒有發生。

而國內的麗珠集團,也同時生產了高劑量和低劑量的伐昔洛韋。

一個文明的社會,不能只存在一種聲音;但是如果同一個國家同時存在兩種標準,伐昔洛韋的劑量使用有雙軌制,就會讓人感到困惑:到底該按什麼標準操作呢?

有的人很自然地聯想:中國的特色劑量當然是更適合中國的國情了!是不是真是這麼回事呢?伐昔洛韋的劑量標準的“雙軌制”已經存在了20多年,自然有人早就想把這個問題搞清楚。

廣州第一人民醫院皮膚科的方銳華等醫生爲此做了臨牀比較,研究結果在2013年就已經發表。在這個臨牀研究中,帶狀皰疹患者分組接受高劑量和低劑量的伐昔洛韋治療,高劑量使用的是Glaxo Wellcome S.A.的維德思,每次1克,每天3次,療程爲7天;低劑量組使用的是麗珠集團的伐昔洛韋片,每次0.3克,每天2次,療程爲10天。結果表明,高劑量治療組在止痛時間、止疤時間、皮疹結痂時間等指標上均明顯短於低劑量組, 高劑量治療組的後遺神經痛的發生率也大大低於低劑量組(6.45% vs. 28.57%),兩組的療效在統計學上有明顯區別,高劑量組療效更佳。同時,兩組的不良反應的發生率無統計學差異(6)。

嚴格來說,這個試驗並不能證明高劑量和低劑量之間的差別,如果真要較真,必須使用來自同一藥廠的伐昔洛韋。但是基於目前對藥物動力學的知識以及國際臨牀試驗的結論,沒有任何證據來支持“中國特色的劑量更適合中國國情”這樣一個假設。

如果有人說其他家的低劑量伐昔洛韋可以達到高劑量的療效,那他們自己有義務提供臨牀研究的數據來支持這樣一個論點。

廣州第一人民醫院的這個臨牀試驗,給有關部門遞了一把刀,按理說應該採取點什麼措施,修正一下因爲抄錯作業而出現的低劑量用藥?

但是並沒有。如今國內伐昔洛韋的用藥,大部分都是走的低劑量的軌道。

米內網於2014年上半年對石家莊、北京、上海等三個城市的監測數據表明,伐昔洛韋幾乎佔據了廣譜抗病毒藥物的半壁江山,主要產品有四川明欣藥業的鹽酸伐昔洛韋片(明竹欣)、湖北益康製藥的鹽酸伐昔洛韋片、山東羅欣藥業的鹽酸伐昔洛韋片(羅乃韋),三者共佔據了該類藥物74.11%的市場。很不幸,這三款藥品,都是低劑量的伐昔洛韋。

從1996年到現在已經過了兩輪生肖,國內每年帶狀皰疹新發病人有150萬,24年間應該總共有3600萬人。但是這些人大多錯誤地使用了伐昔洛韋治療性病的劑量來進行治療!有多少國人因此白白承受了更多的痛苦?這是一筆算不清楚的賬。

在廣州第一人民醫院的臨牀研究報告中,研究者清楚地表明瞭這樣一個觀點:不管是從療效還是不良反應的角度來看,高劑量伐昔洛韋的7天治療都優於低劑量10天的治療。如果非要給低劑量找一個好處,那隻能是說因爲總體劑量較少,可以節省一些治療費用。

但是,如果要較真節省費用的問題,那還不如干脆不要用任何藥物!帶狀皰疹是一個自限性疾病,即便不使用任何治療,大部分人也能夠自愈。伐昔洛韋的療效優於阿昔洛韋,但即便阿昔洛韋治療帶狀皰疹的臨牀試驗中,在24個星期後,不使用治療的對照組也大部分都沒有了疼痛。我們可以來再次複習一下這個圖片。

圖:經過阿昔洛韋或對照治療後,有疼痛症狀的帶狀皰疹患者比例圖:經過阿昔洛韋或對照治療後,有疼痛症狀的帶狀皰疹患者比例

寫這篇文章的時候,我已經做好了有槓精砸場子的準備。當你說療效的時候,他們會說安全性;當你說安全性的時候,他們會說價格;當你說價格的時候,他們又會說療效。

這種辯論是毫無意義的,每年還是會有150萬國人遭受帶狀皰疹的痛苦。

總之,如果不差錢,沒有理由不使用高劑量伐昔洛韋。

對付帶狀皰疹

有沒有更好的辦法?

就在今年三月,以嶺藥業所屬以嶺萬洲國際製藥有限公司的伐昔洛韋片仿製藥,獲得美國FDA的批准,意味着中國製造的伐昔洛韋,將走進美國人的藥房。數據顯示,美國2018年伐昔洛韋藥物的總銷售額爲1.86億美元。

圖:美國FDA關於批准以嶺藥業伐昔洛韋的記錄圖:美國FDA關於批准以嶺藥業伐昔洛韋的記錄

不用說也應該知道,以嶺藥業打入美國市場的,必須是(也只能是)高劑量的伐昔洛韋!

中國從落後一步步走向先進,確實揹負了很多的歷史包袱,歷史問題不可能像“非典”一樣,突然之間就消失了。

但是,歷史的問題不能一直是問題,總是需要解決的。我們不能把光鮮亮麗的一面來面對世界,把落後留給自己的國民消受。我們發達了,有了先進的藥物,不能只是用來解除老外的痛苦,而對待自己的國民,仍然還是落後甚至的錯誤的觀念來對付。

相信這個問題會引起足夠的重視,會有一個說法。

也相信讀者孜孜不倦地讀到這,應該能夠記住“高劑量伐昔洛韋更有用”這個知識點!這個知識點必須記住,因爲從藥品的銷售數據來看,大部分的醫生都不知道,萬一有一天不幸遭遇了帶狀皰疹,如果你不拋出這個知識點,醫生還是會給你開低劑量的藥物!

除非在你遭遇帶狀皰疹之前,中國解決了伐昔洛韋雙軌制的問題。

所以,知識不但是力量,也可以讓人少受點罪。

爲了感謝讀者孜孜不倦讀完這篇長文,我還要再獻上一個知識點:其實也可以接種帶狀皰疹疫苗,完全避免這個纏腰龍的出現!

而最新一款重組帶狀皰疹疫苗欣安立適,已經於今年在中國獲得批准,並於6月28日正式上市。這是我國批准的首個帶狀皰疹疫苗。

當然,打了這個疫苗,還是會出現一些短暫的不適,這是免去纏腰龍之痛的代價。

如果打了這個疫苗,雙軌制的問題就不是問題了。

也許當科技進化到更強大的維度之時,所有的歷史問題就都不是問題了。

參考文獻:

1.Wood MJ, Shukla S, Fiddian AP, Crooks RJ. Treatment of Acute Herpes Zoster: Effect of Early (< 48 h) versus Late (48–72 h) Therapy with Acyclovir and Valaciclovir on Prolonged Pain. The Journal of Infectious Diseases. 1998;178(Supplement_1):S81-S4. doi: 10.1086/514271.

2.Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1995;39(7):1546-53. doi: 10.1128/aac.39.7.1546. PubMed PMID: 7492102.

3.Weller S, Blum MR, Doucette M, Burnette T, Cederberg DM, de Miranda P, Smiley ML. Pharmacokinetics of the acyclovir pro-drug valaciclovir after escalating single- and multiple-dose administration to normal volunteers. Clin Pharmacol Ther. 1993;54(6):595-605. doi: 10.1038/clpt.1993.196. PubMed PMID: 8275615.

4.Reitano M, Tyring S, Lang W, Thoming C, Worm AM, Borelli S, Chambers LO, Robinson JM, Corey L. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J Infect Dis. 1998;178(3):603-10. doi: 10.1086/515385. PubMed PMID: 9728526.

5.餘碧娥, 光鬥. 伐昔洛韋與阿昔洛韋治療帶狀皰疹 162 例的比較. 中國新藥與臨牀雜誌. 1999;18(4):209-12.

6.方銳華, 楊捷, 莫友. 大劑量口服伐昔洛韋片治療帶狀皰疹的療效觀察. 皮膚性病診療學雜誌. 2013;20(1):38-40.

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